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脱羧硼化的新型诱导方式-可见光诱导
浏览: 发布日期:2018-05-15
    总所周知,羧酸化合物在天然产物中大量存在,是目前市场上相对便宜的一种有机合成前体,通过脱羧的偶联反应可以进行多种官能团转换。使用过渡金属催化的芳香羧酸脱羧反应可以得到亲核性有机金属中间体,可是这些反应往往需要高温反应,并且邻位芳香羧酸反应很差。此外,通过过量的过硫酸盐和Ag氧化芳香羧酸脱羧后形成芳基自由基中间体,但无法用于邻位芳香羧酸而且反应条件比较艰难加上自由基的高活性,也只能用于脱羧羟基和芳基反应。前段时间,Frank Glorius课题组(德国明斯特大学)在不使用过渡金属的条件下,利用可见光来催化芳基N-羟基邻苯酰亚胺酯进行脱羧硼化取得了成功。

图1. N-羟基邻苯酰亚胺酯的反应。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

Barton酯可作芳基自由基的前体,但稳定性差,所以实际应用不多。而N-羟基邻苯酰亚胺酯(NHPI酯)因为稳定性比较好,在光参与的催化单电子转移反应里使用(图1a),该课题组研究过邻苯二甲酰亚胺单元的光电化学性质,此类化合物的基态没有合适的氧化电位(E1/2 = –1.4 V),但是在光激发态时却具有非常好的的单e氧化能力(E1/2*= +1.6 V vs SCE),而且三线态寿命长足够参与双分子的电子转移过程。因此,课题组假设存在合适的供体时,NHPI酯2在光激发时单e转移脱羧变成芳基自由基,而这一过程不需要使用过渡金属(图1b)。

图2. 反应条件的优化。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

清华大学焦雷课题组发表了题为吡啶催化芳基卤代物的自由基硼化反应的文章(J. Am. Chem. Soc., 2017, 139, 607),反应过程中硼酸酯与吡啶形成的复合物易氧化,因此课题组假设硼酸酯3与吡啶的复合物(图1b,I)可以还原激发态的邻苯二甲酰亚胺产物是芳基硼酸酯,2A与硼酸酯3、吡啶在455纳米激发下,只得到不足5%收率的产物4a;如果提高激发光的能量,可以超过90%的收率得到4a(图2, entries 1-3);在没有碳酸铯的情况下,反应收率只有46%,这说明铯离子在反应中具有稳定阴离子的作用(图2, entry 4);如果没有激发光,加热反应也无法进行(图2, entries 5-6);将NIPH替换为其他相似结构,反应都不理想(图2, entries 7-8)。

图3. 底物普适性。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

NIPH酯既可以利用DCC促进羧酸后偶联重结晶来制备,也可在二异丙基碳二酰亚胺存在下原位反应生成。课题组从羧酸开始得到目标产物,有很好的底物普适性(图3)。芳香环对位含有给e取代基时,收率很好;含有吸e取代基时收率差一点。该反应对卤素(特别是)具有很好的兼容性(4a-4h);邻位取代的芳香环收率明显下降(4i-4m);含有烯醚、酯等取代基都不错的收率(4n-4o)。稠环含氮或硫的芳香杂环类底物也可得到对应产物(4t-4u, 4w, 4y-4z)。使用含CF3、CN、磺酰基等强吸e取代基的底物或吡啶、喹啉底物时,使用更缺e的TCNHPI(B)作为活化剂,收率非常好(4p-4r, 4v, 4x)。而将硼酸酯B2pin2换成B2neop2时,也能得到对应的Bneop产物(2ab)。该反应也可以应用在医药分子合成中(4ac-4ae)。

图4. 反应中可能的机理。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

接下来,课题组对反应机理进行了研究(图4)。2A在光激发下得到激发态2A*,具有很高的氧化电位(Ered= +1.6 V vs SCE),能够与吡啶复合物I发生e转移,得到自由基阴离子II和自由基阳离子IIIII发生脱羧反应得到芳基自由基,与III发生硼转移得到产物4与吡啶盐IV。光谱数据证明激发的2A*与酯1之间有一定作用(图5a-b)。课题组还对反应体系进行核磁共振11B NMR谱跟踪发现体系中出现了HO−Bpin的信号(图5c),由IV与体系中微量的水反应得到,这证明了芳基自由基不是直接与硼酸酯3反应,而是与IIII反应得到产物;进一步的控制实验验证了该过程(图5d)。除此之外,他们还通过13C标记实验进行佐证(图5d)。

图5. 机理验证实验。图片来源:J. Am. Chem. Soc.

 

 

    课题组发明了一种不使用过渡金属的可见光诱导催化芳基羧酸进行脱羧硼化制备芳基硼酸酯的反应,反应的关键步骤是光诱导的酯2与吡啶及硼酸酯的Lewis复合物I之间的e转移过程。该反应条件温和、普适性好,可以应用在药物分子合成中,市场前景很好。