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Ti催化含游离氨基的吲哚/吡咯和吲哚亚胺的合成
浏览: 发布日期:2018-04-06

Ti催化含游离氨基的吲哚/吡咯和吲哚亚胺的合成

含有氨基的芳香氮杂环是一类常用的合成子,尤其是3-氨基吲哚、3-氨基吡咯等类似的结构可以作为多种医药分子的关键中间体,故相关化合物的合成研究具有十分重要的意义。常规的金属催化反应都需要引入其他基团对氨基进行预先保护;此外,含有游离氨基的富电子吲哚和吡咯类化合物往往在空气和溶液中都无法稳定存在。以往的报道通常是通过硝化-还原或者叠氮化-还原反应得到氨基芳香杂环,但是这些反应需要苛刻的条件。最近,来自德国弗莱堡大学Jan Streuff 博士等人做出了突破,他们在Angew. Chem. Int. Ed. 报道了Ti催化的3-氨基吲哚、吡咯以及吲哚亚胺的合成与衍生化

图1. Ti催化氨基芳香杂环的合成策略。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


作者设想原位产生的Ti(III)与底物发生单电子转移得到稳定的氨基烷基自由基(图1),然后进行Ti催化氰基参与的自由基环化反应,得到氨基吲哚、吡咯或者吲哚亚胺。他们使用醛亚胺1a作为底物进行条件筛选,最终得到反应的最优条件(图1)。含有游离氨基的产物2a稳定性较差,无法通过常规的硅胶柱层析纯化,使用苯/甲苯-正己烷体系在无氧的暗环境下可以得到纯净的产物,但是产率有所下降。最终他们发现使用酸-碱萃取,在2.5 mmol的反应规模下可以92%的总收率得到产物2a


作者还进行了底物普适性的研究(图2),R2芳基部分的对位、间位含有吸电子或给电子取代基时,都可以获得良好的反应收率(2b-2j);邻位的溴和甲基取代也能够得到优秀的收率(2k-2l),但其他邻位取代的底物难以得到理想的目标产物;萘、噻吩、氧杂环取代的底物都可以得到85%以上的收率(2m-2o);骨架结构中含有两个给电子甲基的底物,也能够得到90%的收率(2p)。以上的产物通过NMR鉴定可以达到95%以上的纯度,但是需要在-20 ℃氩气的条件下避光保存,并且多数仅能保存1-5天。

图2. 底物普适性的研究。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


接下来,他们将该反应进一步拓展。3-氨基吡咯类化合物在DNA的分子识别中具有独特的作用,但是全取代的3-氨基吡咯因其较差的稳定性,具有很大的合成难度(图3a)。可喜的是,在标准的催化条件下,全取代的3-氨基吡咯可以得到较高的收率(4a-4b)。以酮亚胺作为底物,反应将得到吲哚亚胺,进一步衍生化可以得到吲哚酚类化合物;含有酯基取代的底物比烷基取代的底物具有更高的反应活性(图3b)。该反应体系可以通过串联反应得到N-Boc/Ac保护的稳定产物,并且还可以放大到克级规模(图3c,12-17)。化合物16经过X-射线单晶衍射确认了绝对构型,并可以通过Pd/C氢化还原底物中的共轭双键。

图3. 底物的进一步拓展。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


最后,作者还对产物进行了衍生化(图4)。2a可以与Boc2O、Ac2O、TsCl、邻苯二甲酸酐通过一锅反应得到相应N-酰基保护的产物,与Boc-Ala-OH反应得到多肽。

图4. 产物的衍生化。图片来源:Angew. Chem. Int. Ed.


——小结——


Streuff博士等人发展了一种Ti催化亚胺与氰基通过分子内环化得到含有游离氨基的3-氨基吲哚/吡咯、吲哚亚胺类化合物,该产物的稳定性较差,难以利用经典的方法合成。通过多种衍生化,该类氨基杂环化合物可以得到多种医药分子中间体和功能性材料分子。


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Catalytic Reductive Synthesis and Direct Derivatization of Unprotected Aminoindoles, Aminopyrroles, and Iminoindolines

Angew. Chem. Int. Ed., 2017, 56, 6103, DOI: 10.1002/anie.201702310


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