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捕捉活泼中间体:Science子刊报道华东师大胡文浩
浏览: 发布日期:2018-04-06

捕捉活泼中间体:Science子刊报道华东师大胡文浩团队发现多组分新反应的通用策略

在有机合成化学研究中,新反应和新合成方法是核心创新方向之一,这些创新在诸如现代药物发现、农业化学及新材料开发等领域中都具有重要应用。华东师范大学上海分子治疗与新药创制工程技术研究中心长江特聘教授胡文浩()团队最近在新反应和新合成方法研究方向取得重要进展,该团队通过捕捉传统两组分反应中活泼烯醇中间体,发现新型多组分反应,这为发现多组分新反应提供一种通用的策略。相关研究以全文形式发表于著名学术期刊Science 旗下子刊Science Advances[1] 课题组成员刘顺英副研究员为该论文第一作者夏飞副教授为共同通讯作者,胡文浩教授为通讯作者,华东师范大学为该工作的独立完成单位。

该文部分作者(从左至右):刘顺英副研究员、胡文浩教授、夏飞副教授。图片来源:华东师范大学


传统两组分反应由两个组分之间发生,一步形成一个化学键。而多组分反应与两组分反应不同,由多个底物同时参与反应,一步形成多个化学键,可从简单原料出发,一步快速构建结构复杂分子,是一种理想、绿色、原子经济性的反应。第一例多组分反应由Strecker于1850年报道,在与现代有机化学起步相差不远。但多组分反应需要多个组分间的活性匹配才能发生反应,多组分反应机理十分复杂,因此新型多组分反应的发现一直比较随机,缺少可靠的通用性策略。这也导致在近170年的发展史中,多组分反应的研究并不充分,甚至很长一段时间出现停滞不前的情况。经众多有机化学家的不懈努力,特别是上世纪60年代Ugi等反应在药物高效合成中的应用,多组分反应重新吸引了包括学术界和工业界在内的密切关注。


绝大多数的传统两组分反应都会经历一个两组分的活泼中间体过程。理论上,如果采用第三组分对这些传统两组分活泼中间体进行有效化学捕捉,就可以发现多组分新反应。但这些传统的两组分活泼中间体通常寿命极短(皮秒级别),即便是用先进的物理检测手段往往也难于观测,所以它们绝大多数都是假设的中间体,想要采用化学试剂实现对它们的捕捉挑战极大。


胡文浩教授团队在多组分反应及其在创新药物发现中的应用已经有近13年的研究积累。在前期通过偶然的科学发现,他们采用稳定的亲电试剂亚胺等捕获了活泼叶立德和离子对中间体,发现系列新型多组分反应(Nature Chem., 2012, 7, 733; Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 13136; J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 7782等)。在此研究基础上,他们设想:是否可以通过科学设计,实现对被广泛认同的假设两组分活泼中间体进行捕捉,从而为发现多组分新反应提供一种通用的策略。

图1. 基于活泼离子对中间体捕捉的高选择性多组分新反应


众所周知,烯醇中间体广泛存在于传统两组分反应过程中,非常活泼。如在过渡金属(如Rh(II)试剂)催化下,三氮唑和水发生反应生成酮式产物,该类反应被普遍认为经过氨基烯醇中间体再发生快速的烯醇异构化而得到产物。为了获得与烯醇中间体匹配的反应活性,他们考虑是否可以采用另外一类活泼中间体来替代常规稳定的化学试剂,作为亲电试剂来获得匹配的反应活性而实现捕捉。于是吲哚正离子中间体被他们引入实验,并对活泼烯醇中间体进行了有效捕捉。这样,他们就成功利用第三组分改变了两组分反应的传统路径,形成了一个活泼的三组分中间体(图2),从而发现了一类新的多组分反应。传统两组分反应众多,理论上只要能实现对其两组分活泼中间体的捕捉,就能发现一些新型多组分反应。

图2. 基于传统活泼中间体捕捉的多组分反应发现策略


他们的研究还发现了一个非常有意思的现象。在活泼中间体捕捉过程中,亲电试剂不是如传统反应中的经典Breslow中间体(图3)那样进攻优势的烯胺碳(α-C)而是高选择性地进攻烯醇碳(β-C)。他们除了采用系列对照实验的手段对反应机理进行了探究,还与夏飞副教授合作,通过理论计算对该新反应机理进行了研究,加强了对该反应过程和反应机理的理解。

图3. 氨基烯醇中间体中烯胺碳和烯醇碳的选择性亲核进攻


基于这些新化学过程的发现,同时由于对烯醇中间体的成功捕捉,该研究工作很好地阐述了这种“基于活泼中间体捕捉发现多组分反应策略”的有效性和通用性。


近日,作为该创新工作的延续探索,他们在英国皇家化学会(RSC)的旗舰杂志Chemical Science 上发表了新的成果。[2] 该团队采用Rh(I)实现了对含有α-H的叶立德中间体进行了有效捕捉。通过采用Rh(I)催化剂,有效抑制了反应中一个重要活泼中间体α-烷基重氮卡宾的α-H迁移过程,进而有效形成活泼叶立德中间体,并实现了对该叶立德的有效捕捉而发生多组分反应,为具有重要生物活性的β-羟基-α-氨基酸衍生物的合成提供了高效合成方法。反应过程中,有效抑制了两个快速的分子内氢迁移过程:α-烷基重氮卡宾的α-H迁移和相应叶立德的1,2-H迁移。该论文中,刘顺英副研究员为第一作者夏飞副教授为共同通讯作者,胡文浩教授为通讯作者


这些研究成果为发现多组分新反应提供一种有效、通用的策略,在药物发现等领域有着广泛的应用前景。


1. 该论文作者为:Shunying Liu, Wenfeng Yao, Yuan Liu, Qinghua Wei, Jianghui Chen, Xiang Wu, Fei Xia, Wenhao Hu

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或):

A Rh(II)-catalyzed multicomponent reaction by trapping an α-amino enol intermediate in a traditional two-component reaction pathway

Sci. Adv., 2017, 3, e1602467, DOI: 10.1126/sciadv.1602467


2. 该论文作者为:Shunying Liu, Jun Jiang, Jianghui Chen, Qinghua Wei, Wenfeng Yao, Fei Xia, Wenhao Hu

原文(扫描或长按二维码,识别后直达原文页面,或):

A DFT calculation-inspired Rh(I)-catalyzed reaction via suppression of α-H shift in α-alkyldiazoacetates

Chem. Sci., 2017, DOI: 10.1039/C7SC00257B


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