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V. K. Aggarwal教授和他的有机硼化学- X-MOL资讯
浏览: 发布日期:2018-04-06

V. K. Aggarwal教授和他的有机硼化学

本文主角英国布里斯托大学Varinder Kumar Aggarwal教授(),可能不少人并不太了解,与其他大牛比起来,Aggarwal教授可能相对比较“低调”。人虽低调,但是他的工作却并不“低调”。迄今为止,Aggarwal教授已经发表论文296篇,其中四分之一发表于JACS Angew 上,此外还有3篇Nature 及1篇Nature Chemistry

V. K. Aggarwal教授。图片来源:University of Bristol


Aggarwal教授本科及博士毕业于剑桥大学,从1980年开始念本科到1986年拿到博士学位花了六年时间,本科三年,博士也是三年(直博六年及以上的有机汪们,让我看到你们的双手,囧~~~)。


拿到博士学位之后,Aggarwal在哥伦比亚大学跟随大名鼎鼎的Gilbert Stork教授进行了两年的博士后研究。随后他辗转于英国巴斯大学(1988-1991)和谢菲尔德大学(1991-2000)担任教职,并于2000年加入布里斯托大学担任化学教授至今。


独立工作以来,Aggarwal教授主要从事不对称合成研究。早期在氧杂环丙烷、氮杂环丙烷的不对称合成中做了大量的工作。近十年来,他主要从事硼酸酯的不对称合成及其在方法学及全合成中的应用。下面笔者将从六个方面简介Aggarwal教授近十几年来的工作:1. 锂化-硼基化;2. 硼酸盐参与的无金属交叉偶联反应;3. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应;4. 烯化-炔化反应;5. 前列腺素的合成;6. 未来全合成目标。


1. 锂化-硼基化


锂化-硼基化策略是Aggarwal课题组所发展的方法(图1),通过底物的锂化形成锂卡宾、随后与硼酸酯反应发生迁移重排,得到新型的硼酸酯,通过手性试剂诱导可得到手性新型硼酸酯产物,从而可用于后续的不对称合成应用。通过后续的芳基化、炔基化、氧化、氟化等转化,新型硼酸酯得到了广泛的应用。比较突出的是,锂化-硼基化策略可被用于多米诺式合成,实现自组装长链的不对称合成,链长可随意调控,且操作及后续处理简便,3-4步后处理一次。

图1. 锂化-硼基化策略及应用。图片来自Aggarwal教授课题组网页


锂化-硼基化策略已被Aggarwal教授大量用于全合成中,如图2所示。特别是一些分子通过自组装策略可简便得到,让人叹为观止!这些工作也展现了Aggarwal教授在全合成领域的深厚造诣,总体风格设计巧妙,合成简便、步骤较少。

图2. 锂化-硼基化策略在全合成中的应用。图片来自Aggarwal教授课题组网页


2. 硼酸盐参与的无金属交叉偶联反应


医药合成领域中,超过60%的C-C键是通过交叉偶联方式形成的。然而传统的偶联反应需要用到昂贵及有毒的金属催化剂。Aggarwal教授所开发的锂化-硼基化策略能够用于无金属交叉偶联反应,可用于富电子基团取代的芳基锂与仲或叔烷基硼酸酯的不对称交叉偶联反应,具有比较突出的优点。常见的反应机理及应用实例如图3所示。

图3. 无金属交叉偶联反应机理。图片来自Aggarwal教授课题组网页


3. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应


Aggarwal教授发现锂化-硼基化策略所形成的硼酸酯是非常好的亲核试剂(图4),可与一系列贫电子底物反应,用于手性C-C、C-N、C-O、C-F等键的构建。

图4. 硼酸盐作为亲核试剂参与的反应。图片来自Aggarwal教授课题组网页


4. 烯化和炔化反应


Aggarwal教授发现硼酸酯可与烯基锂发生反应,用于三取代烯烃的合成,通过产生不同的鎓盐中间体,产物与Zweifei烯烃具有相反的顺反异构选择性(图5)。

图5. 烯基化反应。图片来自Aggarwal教授课题组网页


基于Zweifel烯化策略,通过采用带有离去基团的底物,Aggarwal教授课题组非常巧妙的开发了炔烃的不对称合成方法(图6)。

图6. 炔烃的合成。图片来自Aggarwal教授课题组网页


5. 前列腺素类化合物的合成


前列腺素是一类具有重要生理活性的天然产物,在炎症中起着至关重要的作用,可控制血压和血小板的形成。前列腺素合成自上世纪70年代以来已经成为一个活跃的研究领域,化学家们开发了一些令人印象深刻的合成路线,然而总的来说,合成路线均较繁琐。


Aggarwal教授课题组所采用的策略成功合成了一种关键的烯醛中间体,从而合成出一系列前列腺素类化合物,反应步骤少、产率高、产量可至克级(图7)。其中前列腺素PGF的7步克级合成发表在了Nature 上(Nature, 2012, 489, 278-281)。下一步Aggarwal教授课题组将研究Prostacyclin、Δ12-Prostglandin J3、Thromboxane B2的合成。

图7. 前列腺素类化合物的合成。图片来自Aggarwal教授课题组网页


6. 未来全合成目标


Aggarwal教授课题组下一步将使用自己所开发的策略实现一些相关分子的全合成,目标分子有α-Cyclopiazonic Acid, 6-Deoxyerythronolide B 以及 Bahamaolides A, B(图8)。期待不久的将来一睹这些分子的合成风采。

图8. 全合成目标。图片来自Aggarwal教授课题组网页


Aggarwal教授数十年来长期从事不对称合成研究,开发了锂化-硼基化新策略并把该策略应用到了一系列方法学及全合成之中,值得后来者细细学习。


最后,列出Aggarwal教授接受Angew专访时(Angew. Chem. Int. Ed., 2014, 53, 2-3)所选择的Top 5论文:


1. Practical and Highly Selective Sulfur Ylide Mediated Asymmetric Epoxidations and Aziridinations Using an Inexpensive, Readily Available Chiral Sulfide. Application to the Total Synthesis of Quinine and Quinidine

J. Am. Chem. Soc., 2010, 132, 1828-2830


2. Enantiodivergent conversion of chiral secondary alcohols into tertiary alcohols

Nature, 2008, 456, 778-782


3. Stereocontrolled organocatalytic synthesis of prostaglandin PGF in seven steps

Nature, 2012, 489, 278-281


4. Assembly-line synthesis of organic molecules with tailored shapes

Nature, 2014, 513, 183-188


5. On the Importance of Leaving Group Ability in Reactions of Ammonium, Oxonium, Phosphonium, and Sulfonium Ylides

Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5468-5471


Aggarwal教授

课题组网页


(本文由Chem-Stone供稿)